结晶是一个重要的化工单元操作：85%以上的药物都是以结晶产品出现的。晶体的外观漂亮，在包装、运输、贮存或使用等方面都很方便。并且投资成本低、操作方便、能耗比其他精制方法低。但结晶产品的纯度（化学纯度、晶型纯度或光学纯度）、晶习等影响着产品的溶解度、生物利用度等。因此，结晶过程的研究与控制对医药、食品、生物、化工等行业特别重要。

晶体是内部结构中的质点（原子、离子、分子）作规则排列的固态物体。其在生产过程中会遇到一些问题。如化学质量不纯、溶剂残留超标、晶型错误或不纯、粒度及粉体状态不佳等产品问题；油析（Oiling-out）、油-固转变过程、固-固转变过程、离心过滤困难、干燥结块等工艺问题。

本文针对化工结晶的产品和工艺问题，进行了原因分析分类和解决思路，以供参考和学习。

产品问题分析及解决思路

产品问题（1）—— 化学质量不纯

1）动力学失控 —— 结晶动力学过程失控，包裹母液和杂质。

解决思路：控制在更低的过饱和度下结晶，抑制爆发成核和聚结，必要时使用晶种。

2）热力学极限—— 根据产品和杂质的溶解度，已超出理论精制纯度。

解决思路：更换溶剂体系和结晶方式；增加重结晶次数或牺牲部分收率。

3）固溶体—— 产品和杂质的性质过于接近，以固溶体形式析出。

解决思路：尝试更换溶剂体系（较难）；采用结晶以外的其他分离纯化手段。

4）结晶过程中被破坏

解决思路：改变结晶方式或条件，如更换溶剂或采用低温等。

产品问题（2）—— 溶剂残留超标

1）动力学失控 —— 结晶动力学过程失控，包裹或夹带大量母液。

解决思路：控制在更低的过饱和度下结晶，抑制爆发成核和聚结，制备出颗粒大而完整的晶体产品。

2）晶型原因 —— 产品本身就是溶剂化物晶型。

解决思路：改变结晶方式和体系，制备非溶剂化物的晶型；对溶剂化物进行脱溶剂化（视脱溶剂温度和稳定性等具体情况而定）。

3）溶剂沸点过高或与产品的黏附力过强。

解决思路：更换溶剂体系或用低沸点反溶剂打洗再进行干燥。

产品问题（3）—— 晶型错误或不纯

1）通过打浆实验和DSC分析，了解目标晶型和杂质晶型的热力学相对稳定性及其转变关系；

2）若是互变关系，尽可能选择热力学控制工艺，而非动力学控制——即：选择目标晶型热力学上更稳定的区域进行结晶操作；

3）尽量选择自发析晶即为目标晶型的结晶体系和工艺，其次再考虑晶种诱导；

4）生产亚稳晶型的方法：①利用Ostwald规则，及时分离；②亚稳晶种；③水/溶剂合物去溶剂化。

5）晶型诱导工艺中，有必要进行晶种的杂质晶型添加实验（类似破坏性实验），考察晶种中的杂质晶型对最终产品晶型的影响。

产品问题（4）—— 粒度及粉体状态不佳

1）粒度问题的根本原因 —— 动力学失控！

2）粒度太细：低过饱和度；加晶种；慢搅拌；选用低剪切的搅拌桨；延长熟化时间（必要时配合升降温，即温度循环技术）。

3）聚结严重：低过饱和度；快搅拌；选用高剪切的搅拌桨；加晶种避免爆发析晶。

4）晶习（影响后处理及粉体性质等）

工艺问题分析及解决思路

工艺问题（1）—— 油析（Oiling-out）

1）熔点本身低于操作温度

解决思路：降低结晶温度至其熔点以下；中间体若无精制要求也可直接以油状物进行下一步反应。

2）动力学原因 —— 溶剂体系选择不当、过饱和度过大或杂质过多，都会导致分子来不及有序排列而油析。

解决思路：

① 控制在更低的过饱和度下缓慢结晶，必要时使用晶种。

② 筛选并寻找其他更合适的溶剂体系或改变结晶方式。

③ 如果非要得到固体形式，也可考虑通过反溶析法沉淀出无定形。

工艺问题（2）—— 油-固转变

1）熔融物冷却凝固

注意要点：

① 通常精制效果不佳。

② 最后固体产品的粒度等颗粒状态很大程度取决于流场的剪切和分散。

2）相转变（油相溶解，固相生成）

注意要点：

① 通常有一定精制效果（可看成是特殊的重结晶或转晶过程）。

② 温度越高，流体的分散和剪切作用越强，则转变速度越快。

③ 注意要通过良好的分散来避免固相与油相互相粘结和包裹。

工艺问题（3）—— 固-固转变

1）化学反应（反应物和产物均不溶清）

注意要点：

① 反应物的投加：连续/间歇；一次性/分批；单点/多点；干投/湿投；粒度情况。

② 必要时使用产物晶种，避免产物爆发析晶将未反应的反应物包裹。

③ 晶种的投加：时机；粒度；用量；干投/湿投。

2）转晶过程

注意要点：

① 从热力学角度，原料晶型和产物晶型的溶解度差异越大，转晶越快。（远离Van’t Hoff点）

② 从动力学角度，原料晶型和产物晶型的溶解度绝对值越大，转晶越快。（尽可能高温）

③ 过程的自催化特征。（可能有诱导期）

工艺问题（4）—— 过滤困难

1）晶体状态原因（粒度细，晶习差）

解决思路：增大粒度，改善晶习（类球化、巧用团聚）。

2）物料因吸湿发粘

解决思路：惰性气体保护。

工艺问题（5）—— 干燥结块

1）晶体状态原因

解决思路：改善晶体的粒度和晶习；后处理。

2）母液夹带

解决思路：

① 延长过滤时间，减少母液夹带。

② 反溶剂洗涤湿品中的母液。

③ 采用阶梯升温，延长低温段干燥时间。

3）干燥方式原因（往往出现在双锥干燥）

解决思路：前期保持静态，间歇点动，避免湿品旋转结球。

本文参考文献：《化工结晶基础与产品工艺问题解析》 陆杰